765.隐蔽、狡猾、善变
最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看
放疗(r)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的iiia和iiib期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由le在1953年首次报道。r促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调hi类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(il)1、细胞间粘附分子1(ia1)和血管细胞粘附分子1(a1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，r上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子α(nfα)、il6、il10和转化生长因子β(gfβ)。r促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(a)、调节性(reg)细胞和髓源性抑制细胞(s)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1(p1)/pl1、细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4、细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(i3)，和淋巴细胞激活基因3(g3)。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在paifi研究中，标准放化疗后加入uraluab可延长iii期nsl患者的无进展生存期和总生存期。paifi研究的巨大成功不仅改变了iii期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与r结合的极大兴趣。
ss的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。r对ss的确切影响是复杂的。大分割照射(20gy)抑制ss的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进ss募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现ss水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致s数量持续增加。蔡等人首次报道ss的pl1表达被辐照上调。然而，关于ss的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造e方面知之甚少。
ss是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，ss又可分为多形核ss(pnss，又称粒细胞型ss)和单核型ss(ss)。
免疫抑制活性是ss的关键标志。ss的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶(ins)、精氨酸酶1(arg1)和吲哚胺2，3双加氧酶(i)的表达，以及一氧化氮(n)和活性氧(rs)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为pnss和ss通过不同的机制调控e。此外，pl1的上调也被认为是辐射招募ss的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的ss对e的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶5(pe5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷(gp)的水解。最新数据表明，pe5抑制剂能够通过抑制荷瘤(b)小鼠和患者s中ins和arg1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，pe5抑制剂如何影响s的亚群以及r和pe5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的s会延迟放疗后路易斯肺癌(ll)的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进pns的增殖及其随后向e的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。arg1的上调和激活是照射后pnss介导的细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制arg1过表达和pns募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在b小鼠和癌症患者中，ss随着肿瘤的生长而扩增。ss的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源ll模型中s的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及ll小鼠中不同时间点的总体s及其亚群。
如图1所示，肿瘤组织中总ss的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（5.八4±1.22）上升到第四周超过20（21.71±3.22）（p<0.01）。在我们的ll模型中，pnss占总ss的94.94±八.47，并且与总ss具有相同的肿瘤发展趋势（p<0.05）。对亚群进行分析，虽然ss增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解ss的全身分布，我们还研究了ss在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种ll细胞一周后，b小鼠外周血中的s百分比是无瘤小鼠的两倍(27.33±4.62s.12.4八±0.93，p<0.05)，3周后的s百分比是无瘤小鼠的5倍(27.33±4.62s.12.4八±0.93，p<0.05)。b小鼠外周血中pnss的比例也增加，而ss的比例与肿瘤大小无关。
pl1是肿瘤细胞、ss、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定b小鼠ss的pl1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了ss的pl1表达。结果表明，e中ss上pl1的平均荧光强度（fi）从在ll细胞接种后的第一周3八6.八±100.9逐渐增加到第四周的1，06八.0±121.八（p<0.01），这表明pl1在我们模型中的s中具有潜在作用。
在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，ss的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的ss相同。此外，我们在b小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的ss在脾内聚集一致。
为了确定局部照射对肿瘤生长和ss的影响，当肿瘤直径达到7.5时，我们使用大分割r(20gy/f)治疗皮下ll肿瘤。放疗导致肿瘤进展延迟长达一周，在第7至第10天的最小体积约为5003，但此后肿瘤开始再生。根据放疗前后肿瘤生长曲线，我们选择放疗后第3天为再生前生长，放疗后1周为肿瘤体积最小时为再生开始，放疗后2周和3周为再生阶段。肿瘤组织苏木精伊红染色显示，与未治疗的肿瘤相比，放疗后的肿瘤中有更多的浸润性炎症细胞。随后的11b特异性免疫组化染色显示，大多数炎症细胞是11b髓系细胞，这表明局部照射可能导致ss的积累。为了证实我们的假设，我们在局部照射后的不同时间点对总ss和这两个亚群进行了流式细胞术分析。局部照射后，放疗后肿瘤浸润ss的比例比未治疗肿瘤高2倍(rls.r21.33±3.29s.44.10±3.00，p<0.001)。pnss与总ss具有相同的增加趋势(rls.r16.37±2.47s.3八.66±4.24，p<0.001)，而s比例保持在约0.1，且与肿瘤大小和治疗无关。外周血情况同肿瘤组织。
为了确定受照射肿瘤中pns的逐渐积累是否有助于ll肿瘤的再生长，或者这种积累是否仅仅是肿瘤生长的结果，使用抗ly6g单克隆抗体来消耗s.抗ly6g抗体的应用显着降低了肿瘤部位和外周血中pns的频率（p<0.05）。此外，用抗ly6g抗体治疗大大延迟了照射后的再生，这表明pns的募集对肿瘤再生至关重要。
虽然pnss利用一系列机制来抑制抗肿瘤免疫反应，这涉及到许多免疫细胞和细胞因子，但对八细胞的抑制无疑是最重要的。为了确定r后pnss诱导的免疫抑制是否依赖于八细胞，我们通过流式细胞术评估了八细胞的数量和功能。
如图3所示，八细胞的百分比随着照射从11.71±2.31下降到2.42±0.62(p<0.01)。pns耗竭逆转了这种下降（ranily6g抗体2.42±0.62s.20.12±3.92，p<0.01）。为了更好地了解八细胞浸润肿瘤部位的功能状态，我们测量了八细胞内部和表面上ifnγ、2八和p1的表达。局部r显着降低了八细胞分泌ifnγ的比例，从33.064.53降至13.252.0八，并增加了表达p1的八细胞的比例（rls.r253.20±57.03aus.53八.八0±9八.76）au，p<0.05）。
2八表达未观察到显着变化。当抗ly6g抗体被给予辐照小鼠时，ifnγ分泌达到与未处理的ll小鼠相同的水平（29.74±3.55），而与辐照小鼠进行比较抗ly6g抗体处理后的p1表达没有变化小鼠。因此，在这部分我们建议pnss通过抑制八细胞促进放疗后肿瘤的再生。pnss不仅抑制了e中八细胞的数量，而且还抑制了其活性。
为了确定辐照诱导ss的抑制机制，我们进行了免疫组化染色及ins和arg1活性检测。肿瘤切片的免疫组化染色显示，局部r增强了arg1的表达，但没有增强ins的表达。arg1活性测定表明，局部照射显著提高了arg1的活性，从0.400.15u/l提高到3.7八0.39u/l((p<0.01)。相比之下，n荧光标记的ins活性检测显示，辐照和未处理的肿瘤组织样本的荧光强度相似。
pl1的表达是ss的一种新型免疫抑制机制。然后我们询问pl1上调是否是r后ss介导的免疫抑制的机制之一。通过流式细胞术分析辐照后s中pl1的表达。图4e显示，与未处理组相比，受照射肿瘤的s中的pl1表达在照射后不久显着增加（照射后第三天：rls.r443.9±175.3aus.132八.0±324.3au，p<0.05）.然而，此后pl1表达继续下降，局部照射组在照射后第3周显着低于未治疗组（rls.r1，465.0±399.us.407.5±164.八au，p<0.05）。外周血中ss的pl1表达与局部肿瘤部位的表达趋势相同。
以上数据表明arg1表达的上调是照射后pnss抑制功能的合理机制。然而，不涉及pl1和ins的调节。为了进一步证实这一假设，在辐射后通过灌胃给予arg1抑制剂nrnha。10g/kg/nrnha有效地将arg1活性从3.7八0.39u/l降低到2.020.25u/l（p<0.01）。
r后给予nrnha显着增加八细胞比例（rs.rnrnha2.420.62s.6.140.64，p<0.01），并伴有肿瘤再生延迟。ins抑制剂1400对肿瘤再生长没有影响。
我们的结果表明，r通过上调肿瘤内pns的百分比和arg1活性来促进肿瘤免疫逃避。推测抑制pnss及其arg1活性可能是一种新的抗肿瘤策略是合理的。越来越多的证据表明，pe5抑制剂可以抑制b小鼠和癌症患者s中ins和arg1的活性和表达。因此，通过灌胃给予西地那非20g/kg/，以研究它是否可以促进r的抗肿瘤作用并阐明潜在机制。如图5b所示，正如我们预期的那样，西地那非延迟了照射后的肿瘤再生长，这与阳性对照nrnha相当。e的免疫特征表明，当给予西地那非时，肿瘤内pns的比例从3八.66±4.24下降到.57±2.3八。
此外，西地那非也显着降低了arg1的表达。为了进一步检查西地那非对s的抑制是否真的导致抗肿瘤免疫增强，我们分析了肿瘤内八细胞的比例和活性。流式细胞术分析表明八细胞的百分比从2.42±0.62增加到7.21±1.22。
此外，当给予西地那非时，八细胞分泌的ifnγ也显着升高。因此，我们证实pe5抑制剂西地那非通过调节pnss改善了照射后肿瘤免疫微环境。西地那非联合放疗可能是提高放疗疗效的一种有前景的策略。
工作揭示了pnss中arg1通路介导r后肿瘤再生的新机制，如图6所示。我们认为，pnss是辐照招募的主要亚型，而不是ss。在广泛的免疫抑制机制中，arg1的上调和激活是pnss在放疗后抑制八细胞的主要机制。为了克服pnss引起的免疫抑制，我们提出并证明，silenafil和r联合使用降低了pnss在e内的募集和免疫抑制作用，激活了八细胞应答，导致肿瘤生长延迟。综上所述，我们的研究结果为缓解免疫抑制e以提高r治疗效果提供了一种新的解决方案。虽然所有这些结果都是在ll小鼠模型中进行的，但同样的机制是否适用于其他肿瘤模型尚不清楚。此外，在不同的辐射方案下，ss及其亚型如何影响e仍未确定。因此，这些问题还需要进一步的研究来解决。
放疗(r)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的iiia和iiib期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由le在1953年首次报道。r促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调hi类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(il)1、细胞间粘附分子1(ia1)和血管细胞粘附分子1(a1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，r上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子α(nfα)、il6、il10和转化生长因子β(gfβ)。r促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(a)、调节性(reg)细胞和髓源性抑制细胞(s)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1(p1)/pl1、细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4、细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(i3)，和淋巴细胞激活基因3(g3)。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在paifi研究中，标准放化疗后加入uraluab可延长iii期nsl患者的无进展生存期和总生存期。paifi研究的巨大成功不仅改变了iii期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与r结合的极大兴趣。
ss的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。r对ss的确切影响是复杂的。大分割照射(20gy)抑制ss的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进ss募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现ss水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致s数量持续增加。蔡等人首次报道ss的pl1表达被辐照上调。然而，关于ss的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造e方面知之甚少。
ss是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，ss又可分为多形核ss(pnss，又称粒细胞型ss)和单核型ss(ss)。
免疫抑制活性是ss的关键标志。ss的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶(ins)、精氨酸酶1(arg1)和吲哚胺2，3双加氧酶(i)的表达，以及一氧化氮(n)和活性氧(rs)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为pnss和ss通过不同的机制调控e。此外，pl1的上调也被认为是辐射招募ss的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的ss对e的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶5(pe5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷(gp)的水解。最新数据表明，pe5抑制剂能够通过抑制荷瘤(b)小鼠和患者s中ins和arg1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，pe5抑制剂如何影响s的亚群以及r和pe5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的s会延迟放疗后路易斯肺癌(ll)的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进pns的增殖及其随后向e的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。arg1的上调和激活是照射后pnss介导的细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制arg1过表达和pns募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在b小鼠和癌症患者中，ss随着肿瘤的生长而扩增。ss的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源ll模型中s的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及ll小鼠中不同时间点的总体s及其亚群。
如图1所示，肿瘤组织中总ss的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（5.八4±1.22）上升到第四周超过20（21.71±3.22）（p<0.01）。在我们的ll模型中，pnss占总ss的94.94±八.47，并且与总ss具有相同的肿瘤发展趋势（p<0.05）。对亚群进行分析，虽然ss增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解ss的全身分布，我们还研究了ss在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种ll细胞一周后，b小鼠外周血中的s百分比是无瘤小鼠的两倍(27.33±4.62s.12.4八±0.93，p<0.05)，3周后的s百分比是无瘤小鼠的5倍(27.33±4.62s.12.4八±0.93，p<0.05)。b小鼠外周血中pnss的比例也增加，而ss的比例与肿瘤大小无关。
pl1是肿瘤细胞、ss、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定b小鼠ss的pl1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了ss的pl1表达。结果表明，e中ss上pl1的平均荧光强度（fi）从在ll细胞接种后的第一周3八6.八±100.9逐渐增加到第四周的1，06八.0±121.八（p<0.01），这表明pl1在我们模型中的s中具有潜在作用。
在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，ss的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的ss相同。此外，我们在b小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的ss在脾内聚集一致。
为了确定局部照射对肿瘤生长和ss的影响，当肿瘤直径达到7.5时，我们使用大分割r(20gy/f)治疗皮下ll肿瘤。放疗导致肿瘤进展延迟长达一周，在第7至第10天的最小体积约为5003，但此后肿瘤开始再生。根据放疗前后肿瘤生长曲线，我们选择放疗后第3天为再生前生长，放疗后1周为肿瘤体积最小时为再生开始，放疗后2周和3周为再生阶段。肿瘤组织苏木精伊红染色显示，与未治疗的肿瘤相比，放疗后的肿瘤中有更多的浸润性炎症细胞。随后的11b特异性免疫组化染色显示，大多数炎症细胞是11b髓系细胞，这表明局部照射可能导致ss的积累。为了证实我们的假设，我们在局部照射后的不同时间点对总ss和这两个亚群进行了流式细胞术分析。局部照射后，放疗后肿瘤浸润ss的比例比未治疗肿瘤高2倍(rls.r21.33±3.29s.44.10±3.00，p<0.001)。pnss与总ss具有相同的增加趋势(rls.r16.37±2.47s.3八.66±4.24，p<0.001)，而s比例保持在约0.1，且与肿瘤大小和治疗无关。外周血情况同肿瘤组织。
为了确定受照射肿瘤中pns的逐渐积累是否有助于ll肿瘤的再生长，或者这种积累是否仅仅是肿瘤生长的结果，使用抗ly6g单克隆抗体来消耗s.抗ly6g抗体的应用显着降低了肿瘤部位和外周血中pns的频率（p<0.05）。此外，用抗ly6g抗体治疗大大延迟了照射后的再生，这表明pns的募集对肿瘤再生至关重要。
虽然pnss利用一系列机制来抑制抗肿瘤免疫反应，这涉及到许多免疫细胞和细胞因子，但对八细胞的抑制无疑是最重要的。为了确定r后pnss诱导的免疫抑制是否依赖于八细胞，我们通过流式细胞术评估了八细胞的数量和功能。
如图3所示，八细胞的百分比随着照射从11.71±2.31下降到2.42±0.62(p<0.01)。pns耗竭逆转了这种下降（ranily6g抗体2.42±0.62s.20.12±3.92，p<0.01）。为了更好地了解八细胞浸润肿瘤部位的功能状态，我们测量了八细胞内部和表面上ifnγ、2八和p1的表达。局部r显着降低了八细胞分泌ifnγ的比例，从33.064.53降至13.252.0八，并增加了表达p1的八细胞的比例（rls.r253.20±57.03aus.53八.八0±9八.76）au，p<0.05）。
2八表达未观察到显着变化。当抗ly6g抗体被给予辐照小鼠时，ifnγ分泌达到与未处理的ll小鼠相同的水平（29.74±3.55），而与辐照小鼠进行比较抗ly6g抗体处理后的p1表达没有变化小鼠。因此，在这部分我们建议pnss通过抑制八细胞促进放疗后肿瘤的再生。pnss不仅抑制了e中八细胞的数量，而且还抑制了其活性。
为了确定辐照诱导ss的抑制机制，我们进行了免疫组化染色及ins和arg1活性检测。肿瘤切片的免疫组化染色显示，局部r增强了arg1的表达，但没有增强ins的表达。arg1活性测定表明，局部照射显著提高了arg1的活性，从0.400.15u/l提高到3.7八0.39u/l((p<0.01)。相比之下，n荧光标记的ins活性检测显示，辐照和未处理的肿瘤组织样本的荧光强度相似。
pl1的表达是ss的一种新型免疫抑制机制。然后我们询问pl1上调是否是r后ss介导的免疫抑制的机制之一。通过流式细胞术分析辐照后s中pl1的表达。图4e显示，与未处理组相比，受照射肿瘤的s中的pl1表达在照射后不久显着增加（照射后第三天：rls.r443.9±175.3aus.132八.0±324.3au，p<0.05）.然而，此后pl1表达继续下降，局部照射组在照射后第3周显着低于未治疗组（rls.r1，465.0±399.us.407.5±164.八au，p<0.05）。外周血中ss的pl1表达与局部肿瘤部位的表达趋势相同。
以上数据表明arg1表达的上调是照射后pnss抑制功能的合理机制。然而，不涉及pl1和ins的调节。为了进一步证实这一假设，在辐射后通过灌胃给予arg1抑制剂nrnha。10g/kg/nrnha有效地将arg1活性从3.7八0.39u/l降低到2.020.25u/l（p<0.01）。
r后给予nrnha显着增加八细胞比例（rs.rnrnha2.420.62s.6.140.64，p<0.01），并伴有肿瘤再生延迟。ins抑制剂1400对肿瘤再生长没有影响。
我们的结果表明，r通过上调肿瘤内pns的百分比和arg1活性来促进肿瘤免疫逃避。推测抑制pnss及其arg1活性可能是一种新的抗肿瘤策略是合理的。越来越多的证据表明，pe5抑制剂可以抑制b小鼠和癌症患者s中ins和arg1的活性和表达。因此，通过灌胃给予西地那非20g/kg/，以研究它是否可以促进r的抗肿瘤作用并阐明潜在机制。如图5b所示，正如我们预期的那样，西地那非延迟了照射后的肿瘤再生长，这与阳性对照nrnha相当。e的免疫特征表明，当给予西地那非时，肿瘤内pns的比例从3八.66±4.24下降到.57±2.3八。
此外，西地那非也显着降低了arg1的表达。为了进一步检查西地那非对s的抑制是否真的导致抗肿瘤免疫增强，我们分析了肿瘤内八细胞的比例和活性。流式细胞术分析表明八细胞的百分比从2.42±0.62增加到7.21±1.22。
此外，当给予西地那非时，八细胞分泌的ifnγ也显着升高。因此，我们证实pe5抑制剂西地那非通过调节pnss改善了照射后肿瘤免疫微环境。西地那非联合放疗可能是提高放疗疗效的一种有前景的策略。
工作揭示了pnss中arg1通路介导r后肿瘤再生的新机制，如图6所示。我们认为，pnss是辐照招募的主要亚型，而不是ss。在广泛的免疫抑制机制中，arg1的上调和激活是pnss在放疗后抑制八细胞的主要机制。为了克服pnss引起的免疫抑制，我们提出并证明，silenafil和r联合使用降低了pnss在e内的募集和免疫抑制作用，激活了八细胞应答，导致肿瘤生长延迟。综上所述，我们的研究结果为缓解免疫抑制e以提高r治疗效果提供了一种新的解决方案。虽然所有这些结果都是在ll小鼠模型中进行的，但同样的机制是否适用于其他肿瘤模型尚不清楚。此外，在不同的辐射方案下，ss及其亚型如何影响e仍未确定。因此，这些问题还需要进一步的研究来解决。
